Авторы: Садоха К.А.1, Тарасевич М.И.2, Нечай Д.С.3, Метелица О.А.3
Мигрень является одним из наиболее распространенных, социально значимых заболеваний, известных человечеству с глубокой древности. Греческий врач Аретей из Каппадокии еще во втором веке нашей эры описал односторонние головные боли (ГБ), типичные для мигрени, связанную с ними рвоту и бессимптомные промежутки времени между приступами.
Сам термин «мигрень» происходит от латинского слова «гемикрания», что в буквальном переводе означает «половина головы» и отражает знаменательную клиническую особенность заболевания – односторонний характер ГБ [11].
В последние десятилетия мигренозная головная боль (цефалгия) привлекает особое внимание не только неврологов, но и врачей общей практики, семейной медицины, терапевтов, кардиологов, других специалистов, так как по ряду причин представляет собой глобальное значение и бремя для человечества [10].
Согласно результатам оценки обзора Глобального бремени от заболеваний, мигрень занимает 4-е место среди ведущих медицинских причин снижения качества жизни населения, у мужчин и женщин до 50 лет – 3-е место в мире по распространенности среди неврологических болезней и 2-е – по числу лет с нетрудоспособностью. По данным Глобального обзора, опубликованного в 2016 году, мигренью страдает около одного миллиарда жителей планеты. При этом женщины болеют в 2–3 раза чаще мужчин [24].
Из всех разновидностей головных болей именно мигренозные чаще нарушают трудоспособность пациентов в расцвете творческой их активности, что определяет значительный экономический ущерб. Затраты включают экономические потери в связи с невыходом на работу, а также расходы на неадекватные методы диагностики и лечения [8, 15].
По данным Международного общества ГБ, мигрень распознается только в 48% случаев цефалгий, соответствующих ее критериям [28].
В настоящее время существуют убедительные доказательства генетически обусловленных нарушений при мигрени. Известно, что при наличии заболевания у обоих родителей, риск мигрени у детей достигает 60–90% (в контрольной группе – 11%). В 2/3 случаев она передается по линии матери, в 1/3 – по линии отца [3, 8, 15].
В последние годы проводимые исследования позволили определить биомаркеры, раскрывающие причины отсутствия ответа на стандартную терапию. Изучалась роль комплексных генотипов на чувствительность к терапии. Установлено, что сочетание генов с полиморфными изменениями оказывает большее влияние на риск мигрени [3].
В первом геномном исследовании 2010 года, включающем около 6 тысяч пациентов, продемонстрировано, что сочетание мутаций генов на хромосоме 8q22.1 увеличивает риск развития мигрени [18].
Показано, что полиморфизм гена, кодирующего структуру моноаминооксидазы А, расщепляющей триптаны, может способствовать ускорению метаболизма триптанов и недостаточному их эффекту [21].
Известно, что полиморфизм гена, кодирующего эндотелиальную NO-оксидазу, способствует накоплению оксида азота, стимулирующего выделение болевых вазодилатирующих нейропептидов, в том числе кальцитонин-ген-родственного пептида, что может быть одним из механизмов мигрени, устойчивой к стандартной терапии [3].
Интересное исследование проводилось в Датском центре ГБ среди 2219 пациентов [26].
Оценивался индекс полигенного риска и ответ на специфическую терапию мигрени. Получена значимая прямая связь между показателем индекса полигенного риска и эффективностью триптанов. Не выявлено взаимосвязи индекса полигенного риска с неспецифической терапией приступов мигрени, профилактикой бета-блокаторами и антагонистами кальциевых каналов, антиконвульсантами, антидепрессантами [3, 26].
В настоящее время достоверно известно, что особое значение в реализации приступов мигрени имеет дисбаланс между ноцицептивной и антиноцицептивной нейрональной системами, их медиаторами. Отмечена избыточная чувствительность (сенситизация) у пациентов с мигренью нейронов коры, таламуса, гипоталамуса, тригеминоваскулярной системы (ТВС) – тройничного ганглия, сенсорного ядра и волокон тройничного нерва (ВТН), иннервирующих сосуды твердой мозговой оболочки [14].
Феномен ауры до сих пор остается одним из наиболее дискуссионных аспектов мигрени. Знаменательным стало наблюдение физиолога-исследователя в офтальмологии К.С. Лэшли, который в 1941 году изобразил ретинотопическую карту зрительных иллюзий мигренозной ауры, предположил, что это нейрогенный процесс – преходящее интенсивное возбуждение нейронов затылочной (зрительной) коры, за которым следует драматическая волна торможения их активности. Аристидес Леао, бразильский нейрофизиолог, в эксперименте на кроликах в 1944 году зарегистрировал ЭЭГ-феномен волны деполяризации в затылочной коре, медленно продвигающейся в вентральном направлении, которая была обозначена распространяющейся корковой депрессией (РКД). На основе нескольких экспериментов было продемонстрировано, что скорость ее распространения составляет 3 мм в минуту. Это закономерно привело к предположению, что данный феномен может быть механизмом инициации и распространения симптомов ауры при мигрени. Таким образом, мигренозную ауру связывают с РКД, при этом скорость и топография РКД определяют темп, характер и последовательность симптомов мигренозной ауры [7, 14, 15].
Каскад деполяризации нейронов, обусловленной РКД, инициирует подьем уровня внеклеточного калия, внутриклеточного кальция, дисбаланс нейротрансмиттеров. Как в эксперименте, так и в клинике РКД вызывает активацию тригеминоваскулярной системы с вторичным расширением сосудов твердой мозговой оболочки. В формировании болевой фазы мигренозного приступа значительная роль отводится асептическому нейрогенному воспалению, вторичному расширению сосудов бассейна наружной сонной артерии, выделению из нервных терминалей ВТН болевых нейропептидов – нейрокинина A и субстанции P, а также пептида, связанного с геном кальцитонина [2, 14, 15, 27].
Кальцитонин-ген-родственный пептид – КГРП (calcitonin gene-related peptide – CGRP) присутствует в тригеминальной системе. CGRP отводится ключевая роль в реализации приступа мигрени. Этот патогенетический аспект обосновал новое направление в лечении мигрени – применение моноклональных антител к CGRP, что позволяет изменить течение заболевания в нужном направлении [2, 27].
В 2013 году для обсуждения был опубликован новый переработанный вариант Международной классификации головной боли – МКГБ-3, бета-версия. Версия «альфа» адаптирована к МКБ-11 [28].
В соответствии с последней версией МКГБ-3 (2018) мигрень относится к первичным (доброкачественным) цефалгиям (часть I), которые не связаны с системными болезнями, органическим поражением головного мозга, мозговых сосудов, других структур, расположенных в области головы и шеи. При эпизодической мигрени количество дней с головной болью колеблется от 1 дня в год до 14 дней в месяц (в среднем 2–4 дня с ГБ в месяц), при хронической мигрени (ХМ) – 15 и более дней с ГБ в месяц. Согласно МКГБ-3 выделяют три формы заболевания: мигрень без ауры (МбА), мигрень с аурой (МА) и хроническую мигрень [7, 15, 28].
Сущность заболевания заключается в периодичном появлении приступов чаще пульсирующей и односторонней боли, преимущественно в лобно-глазнично-височной области, которая сопровождается тошнотой, иногда рвотой, плохой переносимостью яркого света и громких звуков (фото- и фонофобией), сонливостью, вялостью после завершения приступа [7, 13].
Важным шагом явилось введение диагностических критериев Международного общества ГБ [28].
Последним пунктом критериев является: «Не соответствует другому диагнозу по МКГБ-3», что подразумевает исключение вторичного (симптоматического) характера цефалгии [10].
МБА наблюдается в 80% всех случаев мигрени. Разработаны диагностические критерии МБА: I) минимум 5 приступов в анамнезе, отвечающх критериям II–IV; II) продолжительность атак – 4–72 часа (без лечения или при его неэффективности); III) ГБ имеет как минимум две из нижеследующих характеристик: 1) односторонняя локализация; 2) пульсирующий характер; 3) интенсивность боли от средней до значительной; 4) ухудшается или требует прекращения повседневной физической активности (например, ходьбы); IV) головная боль сопровождается как минимум одним из следующих симптомов: 1) тошнота и/ или рвота; 2) фото- или фонофобия; V) не отвечает критериям других диагнозов МКГБ-3 [28].
Как следует из новой версии МКГБ, критерии диагностики мигрени без ауры не претерпели существенных изменений. Необходимо лишь обратить внимание, что односторонний характер головной боли не является строго обязательным условием [7, 10].
В критериях имеются указания на наличие двух из четырех характеристик головной боли (пункт III). Таким образом, ГБ может быть двусторонней, если имеются другие критерии, например, выраженная интенсивность и усиление головной боли при физической нагрузке, а также пульсирующий ее характер [10, 28].
Современные исследования показали, что в 73% приступов мигрени с аурой головная боль начинается не после окончания ауры, как это считалось ранее и как это было указано в критериях ее диагностики в МКГБ-2, а во время самой ауры и может сопровождаться другими симптомами мигрени – тошнотой (51%), фотофобией (88%) и фонофобией (73%). Во время первых 15 минут ауры 56% пациентов отмечали головную боль, которая соответствовала критериям мигрени [6–8, 10].
МА встречается у 5–10% пациентов с мигренью. Диагностические критерии МА: I) хотя бы два приступа, отвечающие критерию II; II) один или несколько из следующих полностью обратимых симптомов ауры: 1) зрительные; 2) сенсорные; 3) речевые; 4) стволовые; 5) ретинальные; III) в наличии хотя бы две из следующих характеристик: 1) как минимум один симптом ауры распространяется постепенно в течение пяти минут и более и/или два и более симптома ауры возникают последовательно друг за другом; 2) каждый отдельный симптом ауры продолжается 5–60 минут; 3) как минимум один симптом ауры – односторонний; 4) аура сопровождается или сменяется головной болью в пределах 60 минут; IV) не отвечает критериям других диагнозов МКГБ-3 [28].
Как видим, в новой версии классификации критерии диагностики МА стали более подробными, чем в МКГБ-2. У 10% больных с мигренью наблюдается сосуществование двух форм. Аура – эпизоды обратимых очаговых неврологических симптомов, которые обычно нарастают 5–20 минут и продолжаются не более 60 минут [7, 10, 28].
Чаще встречается мигрень с типичной аурой, когда отмечаются полностью обратимые зрительные, чувствительные и/или речевые симптомы, при этом нет двигательных и стволовых нарушений. Зрительная аура отмечается у 99% пациентов, сенсорная – у 30–54%, дисфазическая – у 20–32%. К редким типам ауры относятся обонятельная, слуховая, абдоминальная, двигательная, аура в виде системного головокружения, стволовой дисфункции и с нервно-психическими нарушениями [7, 10, 13, 15, 28].
В некоторых случаях после ауры головная боль не развивается (диссоциированная или «обезглавленная» мигрень, или «мигрень без мигрени»). При мигрени со стволовой аурой наряду со зрительными, чувствительными и/ или речевыми нарушениями возникают два или более полностью обратимых стволовых симптома: дизартрия, головокружение, снижение слуха, диплопия, атаксия. Для гемиплегической мигрени характерны полностью обратимые как зрительные, чувствительные и/или речевые симптомы, так и двигательные (гемипарез или гемиплегия). При ретинальной мигрени аура представлена обратимыми односторонними позитивными и/или негативными зрительными феноменами (вспышками, скотомами), наличие которых подтверждается исследованием полей зрения. Ретинальная мигрень диагностируется также в случаях, если пациент может нарисовать или описать имеющийся в момент приступа монокулярный дефект поля зрения [7, 10, 15, 28].
При отсутствии одного из критериев может быть выставлен диагноз «Возможная мигрень». В МКГБ-3 при диагностике хронической мигрени используют нижеследующие критерии: А) ГБ (мигренозная), отвечающая критериям B и C, продолжается не менее 15 дней в месяц в течение 3 месяцев и более; B) в анамнезе 5 и более атак МБА и/или МА; С) не менее 8 дней в месяц соответствуют одному или более из следующих критериев в течение хотя бы 3 месяцев: 1) мигрени без ауры; 2) мигрени с аурой; 3) по мнению пациента, был хотя бы один приступ, купированный или существенно облегчаемый триптаном; D) ГБ не соответствует другому диагнозу МКГБ-3 [6, 28].
В 2022 году опубликованы данные консенсуса Европейской группы экспертов по разработке 10-этапного подхода к диагностике и лечению мигрени, одобренного Европейской и Американской академией неврологии.
В консенсусе представлены клинические особенности, диагностические критерии, дифференциальный диагноз, рекомендации по выбору метода лечения мигрени [13, 23].
В частности, 4-й этап включает рекомендации по купированию приступов. В качестве 1-й линии терапии рекомендованы нестероидные противовоспалительные средства – НПВС (ибупрофен и диклофенак, ацетилсалициловая кислота), 2-й линии – триптаны (см. табл.). В 2023 году в Министерстве здравоохранения России приняты стандарты медицинской помощи взрослым при мигрени (Приказ МЗ РФ от 23.05.2023 г. N257н).
Новый стандарт регламентирует оказание экстренной и плановой помощи амбулаторно и в стационаре, включает следующие положения:
1) при подозрении на мигрень – осмотр невролога;
2) при необходимости – магнитно-резонансная томография мозга и ангиография;
3) рекомендованы психотерапия; лечебная физкультура; рефлексо-терапия;
4) транскраниальная магнитная стимуляция;
5) тренировки с биологической обратной связью по электромиографии.
Отечественный перечень анальгетиков для купирования приступа мигрени шире, чем европейский, включает ибупрофен 400–800 мг; напроксен 500 мг; ацетилсалициловую кислоту (АСК) 1000 мг; диклофенак 50 мг, кеторолак 60 мг, декскетопрофен 100 мг, парацетамол 1000 мг, суматриптан 50–100 мг и др. Для контроля правильного их использования целесообразно ведение дневника ГБ. Не рекомендуются для купирования приступов любые препараты, содержащие метамизол натрия (анальгин) в связи с риском развития агранулоцитоза, центральные миорелаксанты, дигидрокодеин, барбитураты, декстропропоксифен и кодеин в связи с риском развития лекарственно-индуцированной ГБ – ЛИГБ [7, 17].
Специфические противомигренозные анальгетики – производные серотонина (5-гидрокситриптамина, 5-НТ), отсюда и название – «триптаны». Препараты сходны по механизмам действия, но отличаются по фармакокинетике, скорости наступления эффекта, продолжительности действия. Основное различие между ними состоит в биодоступности и периоде полувыведения [4, 17].
Триптаны – селективные агонисты 5-НТ1-рецепторов (5НТ1В-,
5НТ1D-, 5НТ1F -).
5-НТ1В-рецепторы локализованы в стенке сосудов мозговых оболочек. Триптан суживает расширенные при приступе сосуды, блокирует периваскулярное нейрогенное воспаление. Активация рецепторов 1D и 1F, расположенных на пресинаптических окончаниях волокон тройничного нерва, препятствует выделению вазоактивных белковых веществ, запускающих мигренозную атаку [7, 17].
Основные эффекты триптана связаны с блокированием нейрогенного воспаления в стенке сосуда, подавлением распространения импульсов по тройничному пути к центрам боли, сужением сосудов (краниальных и твердой мозговой оболочки), ограничением выделения вазоактивных нейропептидов [4, 7, 17].
Для купирования приступа мигрени применяются следующие триптаны:
1) суматриптан – 50–100 мг внутрь, назальный спрей – 20 мг, ректальные свечи – 25 мг и подкожные инъекции – 6 мг;
2) элетриптан – 40–80 мг;
3) ризатриптан – 5–10 мг (таблетки, диспергируемые в полости рта);
4) золмитриптан – таблетки (2,5 мг), диспергируемые в полости рта, назальный спрей – 2,5–5 мг;
5) алмотриптан – 12,5 мг;
6) наратриптан – 2,5–5 мг;
7) фроватриптан – 2,5 мг.
Каждый триптан более нового поколения лучше проникает через гематоэнцефалический барьер, оказывает более избирательное центральное действие, эффективные дозы его в разы меньше по сравнению с триптаном первого поколения, что более безопасно для пациентов [4, 7, 15, 17].
Триптаны показаны пациентам с выраженной болевой фазой приступов, при длительном анамнезе мигрени, когда эффективность анальгетиков существенно снижается. При мигрени без ауры триптаны следует принимать в первые 30 минут приступа, при мигрени с аурой – в самом начале болевой фазы – в конце ауры [7, 13, 17].
Противопоказаниями для триптанов являются неконтролируемая артериальная гипертензия, инсульты и транзиторные ишемические атаки в анамнезе, ишемическая болезнь сердца, возраст до 18 лет и 65 лет и старше, окклюзионные заболевания периферических сосудов [4, 7, 15].
Триптаны и в настоящее время рассматриваются как «золотой стандарт» в лечении приступов мигрени. История данных открытий продолжается до сих пор. С 2019 года FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) одобрило гепанты и дитаны (2 новых класса препаратов) для лечения мигрени, и Американское общество головной боли (American Headache Society, AHS) опубликовало консенсусное заявление по интеграции в клиническую практику новых методов лечения мигрени: гепантов, дитанов, моноклональных антител к CGRP и нескольких устройств нейромодуляции [23].
FDA одобрило нижеследующие пероральные гепанты и дитаны для лечения мигрени: уброгепант, римегепант и ласмидитан. В целом новые классы препаратов обладают некоторыми преимуществами, поскольку они таргетные. Например, гепанты являются антагонистами кальцитонин- ген-родственного пептида – ключевого биомаркера мигрени, а дитаны обладают селективностью к 5-HТ1F -рецепторам, играющим важную роль в механизмах боли при мигрени. Однако в настоящее время накопленные данные исследований показывают, что в целом эти лекарственные средства эффективны примерно у 50–60% пациентов с мигренью. Имеется ряд их преимуществ в отношении переносимости, однако при непрямом сравнении данных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) эти препараты не показали превосходства над триптанами. Их широкое использование в будущем, по-видимому, будет ограничено высокой стоимостью и незначительной доступностью, поскольку они зарегистрированы лишь в нескольких странах [17, 19].
Согласно опубликованному в 2022 году Консенсусу Европейской федерации ГБ врач должен рекомендовать пациенту попробовать все существующие на рынке триптаны. В соответствии с современными рекомендациями триптан считается эффективным, если в течение 2 часов он снижает головную боль от сильной до средней, от средней до слабой или купирует приступ в 3 атаках из четырех [4, 13].
Европейская федерация ГБ внесла свои изменения в рекомендации по купированию приступа:
1) при любой степени тяжести следует начинать с комбинации триптана (перорального) с НПВС или парацетамолом;
2) при умеренно выраженном – как средство первого выбора – триптан, а не НПВС и/ или другой неспецифический анальгетик;
3) не применять препараты, которые содержат эрготамин, опиоиды [13].
В Российских клинических рекомендациях, опубликованных в 2022 году, для купирования умеренных и тяжелых приступов мигрени с уровнем доказательности А рекомендованы зарегистрированные в РФ суматриптан, золмитриптан, элетриптан в таблетках. Анальгетик следует принимать одновременно или через 20 минут после метоклопрамида (таблетки и свечи 10–30 мг) или домперидона – свечи (30–60 мг) и таблетки (20–30 мг) – для улучшения всасывания обезболивающего средства [7, 13].
Профилактическое лечение мигрени рекомендуется при частых приступах (три и более атаки или более 8 болевых дней в месяц), неэффективности анальгетиков, при наличии мигренозного инфаркта или статуса в анамнезе, мигрени со стволовой аурой, хронической и гемиплегической мигрени, сопутствующей депрессии, ЛИГБ. Профилактическое лечение считают эффективным, если число дней с головной болью сокращается через 3 месяца терапии на 50% и более от исходного [7, 10, 15].
В качестве лекарственных средств 1-го выбора для профилактики рекомендованы бета-адреноблокаторы (метопролол 100–200 мг/сутки; пропранолол 80–160 мг/сутки), антиконвульсанты (топирамат 100–200 мг/сутки и вальпроевая кислота 500–800 мг/сутки), ботулинический токсин 155–195 ЕД (для ХМ) и моноклональные антитела к КГРП или его рецепторам. К средствам 2-го выбора для профилактики мигрени относят антидепрессанты (амитриптилин 50–75 мг/ сутки и венлафаксин 75–150 мг/сутки) и антагонист рецепторов ангиотензина II (кандесартан) 16 мг/сутки [2, 7, 27].
Моноклональные антитела (МАТ) к КГРП (основному болевому медиатору при мигрени) или его рецептору – 1-й класс препаратов, специально разработанных для патогенетически обоснованной терапии эпизодической и хронической мигрени у взрослых. В 2018 году первые МАТ для лечения мигрени поступили в продажу в США, а в 2020 году фреманезумаб и эренумаб из этой группы зарегистрированы в России. Значимое их преимущество – минимальные побочные эффекты, простая схема лечения: подкожные инъекции один раз в один или в три месяца, минус – цена. Курс лечения обычно составляет 6–12 месяцев [2].
В зарубежных протоколах указано, что эти препараты показаны, если как минимум две попытки стандартного лечения остались неудачными [13, 27].
В 2022 году класс МАТ впервые включен в Российские МЗ РФ «Мигрень у взрослых» с формулировкой: «Рекомендуются для профилактики мигрени у пациентов с числом дней с ГБ 4 и более в месяц в качестве средств первого выбора антагонисты кальцитонин- ген-родственного пептида (КГРП) или его рецепторов – фреманезумаб 225 мг подкожно ежемесячно или 675 мг подкожно 1 раз в три месяца и эренумаб 70 или 140 мг подкожно ежемесячно» [7].
Идея использовать антиконвульсанты в профилактическом лечении мигрени имеет клинические и нейрофизиологические предпосылки [16].
В XIX веке мигрень считалась вариантом эпилепсии. Согласно концепции пароксизмального мозга А.М. Вейна (1999), тип приступа определяется степенью нарушения баланса (равновесия) активирующих и синхронизирующих систем мозга. Активирующая система – это ретикулярная формация среднего мозга и лимбическая система; медиаторы – глутамат и аспартат (возбуждающие аминокислоты). Синхронизирующая система – ретикулярная формация продолговатого мозга и моста, неспецифические ядра таламуса; основной медиатор – гамма-аминомасляная кислота (ГАМК). Вальпроат и топирамат утверждены Фармакологическим комитетом в Германии, США, России, Республике Беларусь как превентивные противомигренозные средства [1, 12, 16, 22].
Отдельно обсуждаются результаты исследований по оценке эффективности топирамата [12].
Топирамат® (Производитель: Белорусско-голландское совместное предприятие «ФАРМЛЭНД») – один из основных препаратов для предупреждения приступов мигрени, что обусловлено хорошей переносимостью и эффективностью, отсутствием значительного числа противопоказаний, снижением, а не увеличением веса пациентов. Даже у пациентов с умеренным и тяжелым течением заболевания на фоне терапии топираматом клиническое явное улучшение отмечается у 50–60% пациентов, причем частота возникновения приступов сокращается на 40–60% [16].
Механизм комплексного воздействия Топирамата включает блокаду вольтажных натриевых и кальциевых каналов, антагонизм с глутаматергическими рецепторами каинатного подтипа, подавление возникновения повторных потенциалов действия на фоне длительной деполяризации мембраны нейрона, повышение активности гамма-аминомасляной кислоты в отношении ГАМК-рецепторов (в том числе ГАМКА-рецепторов), нейропротекторный эффект, модулирует K+ проводимость и белки, регулирующие высвобождение медиаторов из синаптических окончаний [12].
Топирамат уменьшает возбуждающую, усиливает тормозящую нейротрансмиссию, действует на различном уровне: снижает ноцицептивную передачу через тригемино-васкулярную модуляцию и ингибирует распространение депрессии в коре головного мозга [12, 22].
Несколько крупных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований продемонстрировали такие значимые его эффекты, как сокращение частоты приступов и количества анальгетиков, улучшение качества жизни. Эффекты проявляются после 1 месяца лечения. Данные открытого расширенного основного и следующего рандомизированного плацебо-контролируемого исследования показали, что эффекты сохраняются при длительном лечении до 12–14 месяцев [12].
На основе анализа большой базы данных из более чем 1500 пациентов, включенных в четыре рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследования, топирамат в целом был безопасен, пациенты достаточно хорошо его переносили [1].
Побочные явления были легкой степени, возникали при высоких дозах (более 200 мг в сутки), носили преходящий характер и не требовали отмены препарата. В отличие от других профилактических методов, топирамат был связан не с увеличением веса, а скорее с его потерей (67% пациентов, принимающих топирамат, по сравнению с 19% из плацебо-группы).
Топирамат® быстро абсорбируется, выводится почками (не менее 81% принятой дозы). Прием пищи не оказывает значимого эффекта на его биодоступность [1, 12].
Рекомендуемая суточная доза для профилактики атак составляет 100 мг. Лечение следует начинать с приема 25 мг на ночь в течение недели, затем увеличение на 25 мг через каждую неделю до 100 мг/сутки [7, 12].
Таким образом, топирамат рассматривается как средство первой очереди выбора для предупреждения приступов при частой эпизодической и хронической мигрени, наличии сопутствующей эпилепсии или ЛИГБ. Несомненным достоинством является и то, что в отличие от неселективных бета-блокаторов он может использоваться при бронхиальной астме и сахарном диабете, а в отличие от вальпроатов – при заболеваниях печени. Кроме того, топирамат может применяться в ситуациях, когда возникает необходимость отмены других препаратов, используемых для профилактики острой мигрени (например, при увеличении веса, аллопеции, седативном эффекте, треморе – при использовании вальпроатов; увеличении веса и выраженной заторможенности утром – при приеме амитриптилина). В большинстве случаев применения профилактических средств при мигрени положительные эффекты отмечены через 2–3 месяца. Пациенты отмечают улучшение уже в течение первого месяца его приема [1, 7, 12, 15, 16, 22].
Для профилактического лечения хронической мигрени изучены препараты различных фармакологических групп, но только три из них одобрены для взрослых: топирамат, моноклональные антитела к кальцитонин-ген-родственному пептиду или его рецептору и ботулинический токсин типа А – гемагглютинин комплекс – БТА [5–8, 15].
В 2010 году в ходе программы широкомасштабных исследований PREEMPT (Комплексной клинической программы исследования по оценке профилактической терапии мигрени, 3 фазы – Phase III Research Evaluating Migraine Prophylaxis Therapy) доказана эффективность и безопасность БТА в лечении пациентов с ХМ, предложен специальный протокол инъекций [9].
В этих испытаниях показано, что уже после первой инъекции БТА частота ГБ снизилась на 30% у 71% пациентов, после второй – у 80%. ХМ также является частой причиной лекарственно-индуцированной ГБ, которая крайне устойчива к лечению. Однако было показано, что применение БТА позволяет достичь урежения ГБ даже у пациентов, не способных отменить вызывающий ЛИГБ анальгетик. На 24-й неделе исследования PREEMPT было отмечено сокращение ГБ на 8,2 дня в месяц, а также уменьшение числа дней интенсивной ГБ [5, 9].
В двухлетнем проспективном открытом исследовании у пациентов с ХМ и ЛИГБ также было продемонстрировано значимое сокращение ГБ (в среднем, на 18,1 дня в месяц). По результатам данных исследований БТА включен в международные рекомендации по лечению ЛИГБ. Также положительные результаты испытаний в 2011 году послужили основанием для одобрения применения БТА (зарегистрирован в России под названием Ботокс) при хронической мигрени в стране производителя лекарства. Метод быстро получил всемирное признание. В России этот метод лечения ХМ разрешен с 31 декабря 2012 года [5, 6, 9].
Механизм анальгетического действия БТА связан с блокадой выброса ноцицептивных медиаторов в окончаниях сенсорных волокон – альгогенных нейропептидов – кальцитонин-ген-родственного пептида, субстанции Р, глутамата, играющих ключевую роль в развитии приступа мигрени. Экспериментальные и клинические данные подтверждают специфический антиноцицептивный эффект БТА, который проявляется многоуровневым влиянием на различные звенья патогенеза ХМ. В настоящее время достоверно известно, что действие БТА при мигрени связано не только и не столько с его способностью расслаблять спазмированные мышцы в области головы и шеи, устранять мышечные триггеры приступов боли, но прежде всего обусловлено его прямым подавляющим эффектом на формирование и передачу болевых стимулов в ЦНС, блокированием высвобождения болевых нейропептидов, прерыванием нейрогенного воспаления в сосудистой стенке, препятствием развитию сенситизации (гиперчувствительности) болевых систем на периферическом и центральном уровне [5, 9, 20, 25].
Изучение влияния БТА на кортикальную гипервозбудимость позволяет предположить, что в основе положительного действия ботулинического токсина типа А при хронической мигрени лежат не только эффекты периферической и центральной десенситизации тройничной системы, но и снижение кортикальной гипервозбудимости, изменения как процессов кортикальной возбудимости, так и интракортикального торможения, а также длительные нейропластические изменения на кортикальном уровне [9, 20, 25].
БТА вводят в соответствии со специальным протоколом PREEMPT в 7 групп мышц – мышцы лобные, гордецов, сморщивающие бровь, височные, затылочные, шейные паравертебральные, трапециевидные, в 31 стандартную точку инъекций в дозе пять единиц на каждую точку. Рекомендуется введение препарата в 8 дополнительных точек при необходимости, что позволяет повысить эффективность терапии. Места инъекций расположены в зонах распределения ветвей тройничных, затылочных и цервикальных нервов. Суммарная доза на процедуру составляет 155–195 ЕД. Эффект обезболивания развивается в течение одного месяца после инъекций, сохраняется не менее 3 месяцев. При ХМ на протяжении, как минимум, первого года инъекции необходимо проводить каждые 12 недель [9].
Пациенты, которым вводили БТА, отметили более значимое по сравнению с плацебо сокращение количества дней с головной болью и использованных противомигренозных анальгетиков, уменьшение интенсивности боли, существенное улучшение качества жизни. Уже после первого сеанса возможно устранение болевого синдрома и значительное повышение общей активности [5, 6].
Сделан вывод, что ботулотоксин может применяться в качестве препарата первой линии при ХМ. В Клинических рекомендациях МЗ РФ по лечению мигрени «ботулинический токсин типа А – гемагглютинин комплекс» рекомендован в качестве средства первого выбора для профилактики ХМ». Из более чем десяти известных препаратов БТА (в России зарегистрировано 8 из них) особый уровень доверия заслужил отечественный Релатокс®. Это первый российский ботулотоксин типа А, находится в обращении с 2014 года, производится в России компанией АО НПО «Микроген». Учитывая результаты исследования PREEMPT и международное признание Ботокса, наличие более доступного отечественного Релатокса*, решение о доказательном сравнении 2 препаратов при лечении ХМ – крайне актуально [6, 9].
Слепое рандомизированное сравнительное исследование в параллельных группах было проведено с 11.04.2019 по 12.05.2021 год на базе 5 клинических центров РФ. В исследовании приняли участие 209 пациентов в возрасте от 19 до 65 лет с установленным диагнозом ХМ. Пациенты были рандомизированы в две группы в зависимости от типа терапии – российский препарат ботулинического токсина А – Релатокс (n=101) или onabotulinumtoxin A (Ботокс, n=108). Продолжительность исследования – 16 недель. Проводились пять визитов пациентов каждые 4 недели. Препараты в дозе 155–195 ЕД вводились по 5 Ед в 31 точку – в 7 мышечных групп в соответствии со специальным протоколом PREEMPT и дополнительно по методике «следуя за болью» в 3 мышечные группы (трапециевидные, затылочные, височные) по 5 Ед в 1–8 точек. В обеих группах через 12 недель после инъекций препаратов имело место значительное снижение средней частоты дней с ГБ по сравнению с исходным уровнем, статистически значимые отличия отсутствовали (–10,89 дня против –10,06 дня; p=0,365). Доля пациентов со снижением количества дней с ГБ ≥50% составила 75,0 и 70% в обеих группах (p=0,155). Нежелательные явления отмечены у 15,8% пациентов, получающих Релатокс, и у 15,74% – Ботокс (p=1,000). Все нежелательные явления были легкой степени, не требовали лечения и разрешались самостоятельно. Результаты настоящего исследования убедительно показали, что профилактическое лечение Релатоксом, как и Ботоксом, значительно улучшает состояние пациентов с ХМ по сравнению с исходным уровнем, сокращает частоту и интенсивность болевой фазы приступов, снижает степень дезадаптации, связанной с мигренью. В обеих группах на протяжении исследования частота головной боли стабильно снижалась и соответствовала критериям «эпизодической мигрени». Исходно все включенные в исследование пациенты злоупотребляли анальгетиками. Однако, значительное число пациентов преодолели злоупотребление препаратами для купирования ГБ (62% – в группе Релатокса, 48% – Ботокса) без предварительной детоксикации [6].
Впервые проведенный сравнительный анализ двух препаратов ботулинического токсина типа А показал не меньшую (равнозначную) эффективность и безопасность препарата Релатокс® относительно препарата Ботокс при лечении ХМ. Из группы БТА для лечения ХМ в мире одобрен только Ботокс, что способствует сокращению возможностей эффективной помощи нашим пациентам в условиях существенного ограничения доступности препарата (высокая стоимость Ботокса, прежде всего) и актуализирует необходимость увеличения количества препаратов БТА для лечения ХМ. Появление в клинической практике оригинального отечественного безопасного и эффективного препарата Релатокс, эквивалентного Ботоксу по всем критериям доказательной медицины, успешно решает эту проблему и расширяет возможности оказания адекватной помощи взрослым пациентам с хронической мигренью [5, 6, 9].
Информация взята с научно-практического информационно-аналитического журнала «Медицинские новости». www.mednovosti.by
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Адельман, Дж. Анализ данных о безопасности и переносимости, полученных от более чем 1500 пациентов, получавших топирамат для профилактики мигрени в контролируемых исследованиях / Дж. Адельман, Ф.Г. Фрейтаг, М. Лайнез и др. // Pain Med. – 2008. – №9. – С.175–185.
2. Азимова, Ю.Э. Моноклональные антитела к CGRP:новое слово в лечении мигрени / Ю.Э. Азимова, Я.И. Ашихмин, М.Л. Кукушкин // Рос. журн. боли. – 2019. – №17(2). – С.61–66.
3. Азимова, Ю.Э. Генетические предикторы терапевтического ответа при мигрени / Ю.Э. Азимова, Е.А. Климов, Е.А. Наумова и др. // Рос. журн. боли. – 2020. – №18(4). – С.19–23.
4. Амелин, А.В. Современные анальгетики. Стремимся к эффективности и безопасности / А.В. Амелин // Consilium Medicum. – 2015. – №2. – С.34–35.
5. Артеменко, А.Р. Ботулинотерапия – новый подход к профилактическому лечению мигрени и других первичных головных болей / А.Р. Артеменко, О.Р. Орлова // Эстетическая медицина. – 2008. – Т.7, №2. – С.205–214.
6. Артеменко, А.Р. Ботулинический токсин типа A (Релатокс) в лечении хронической мигрени у взрослых: результаты мультицентрового простого слепого рандомизированного сравнительного исследования IIIb фазы / А.Р. Артеменко, Е.А. Абрамов, З.Н. Коновалова // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. – 2023. – №123(5). – С.1–11.
7. Клинические рекомендации: Мигрень (2021-2022- 2023) / Ю.Э. Азимова, А.В. Амелин, В.В. Алферова и др. // Журн. неврол. и психиатр. – 2022. – №122 (1–3). – С.4–36.
8. Корешкина, М.И. Лечение пациентов с мигренью без ауры и головной болью напряжения в условиях реальной клинической практики комбинированными препаратами / М.И. Корешкина // Российский медиц. журнал. – 2019. – №9. – С.25–28.
9. Латышева, Н.В. Методика инъекций онаботулотоксина типа A (Ботокс) при хронической мигрени: протокол PREEMPT в реальной практике / Н.В. Латышева, М.В. Наприенко, Е.Г. Филатова // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 2021. – №121(8). – С.93–96.
10. Морозова, О.Г. Мигрень: новые международные критерии постановки диагноза и принципы терапии, основанные на доказательной медицине и собственном клиническом опыте / О.Г.Морозова // Междунар. неврол. журн. – 2016. – №3(81). – С.131–138.
11. Осипова, В.В. История изучения мигрени (от античных времен до начала XX века) / В.В. Осипова, С.В. Вершинина, О.А. Колосова // Неврол. журн. – 2001. – №5. – С.57–59.
12. Руис, Л. Топирамат при прогрессировании мигрени / Л. Руис, Д. Ферранди // Журнал головной боли и обезболивания. – 2009. – Т.10. – С.419–422.
13. Сакко, С. Консенсус Европейской федерации головной боли (EHF) по определению эффективного лечения приступа мигрени и триптановой недостаточности / С. Сакко, К. Лэмпл, Ф.М. Амин и др. // Журнал головной боли и обезболивания. – 2022. – Т.23 (вып.1), №133. – С.1–10.
14. Сергеев, А.В. Центральная нейрональная гипервозбудимость – предиспозиция к мигрени / А.В. Сергеев, Г.Р. Табеева, Ю.Э. Азимова // Рос. журн. боли. – 2010. –№2(27). – С.3–11.
15. Табеева, Г.Р. Мигрень / Г.Р. Табеева, Н.Н. Яхно. – М., 2011. – 624 с.
16. Табеева, Г.Р. Противоэпилептические препараты в профилактике мигрени: опыт применения топирамата / Г.Р. Табеева, Ю.Э. Азимова, Е.С. Акарачкова // Фарматека. – 2004. – №14. – С.115–120.
17. Табеева, Г.Р. Современные стратегии лечения приступа мигрени и возможности дифференцированного подхода / Г.Р. Табеева, О.В. Косивцова // Медицинский совет. – 2023. – №17 (21). – С.54–62.
18. Anttila, V. Genome-wide association study of migraine implicates a common susceptibility variant on 8q22.1 / V. Anttila, H. Stefansson, M. Kallela, et al. // Nat. Genet. – 2010; 42, N10. – P.869–873.
19. Ashina, M. Migraine. – P.integrated approaches to clinical management and emerging treatments / M. Ashina, D.C. Buse, H. Ashina, et al. // Lancet. – 2021; 397(10283). – P.1505–1518.
20. Aurora, S.K. PREEMPT 1 Chronic Migraine Study Group. Onabotulinumtoxin A for treatment of chronic migraine: results from the double-blind, randomized, placebo-controlled phase of the PREEMPT 1 trial / S.K. Aurora, D.W. Dodick, C.C. Turkel, et al. // Cephalalgia. – 2010; 30, N7. – P.793–803.
21. Cargnin, S. Using a genetic risk score approach to predict headache response to triptans in migraine without aura / S. Cargnin, M. Viana, G. Sances, et al. // J. Clin. Pharmacol. – 2019; 59, N2. – P.288–294.
22. Сross, J.H. Topiramate / J.H Сross // Blackwell Publishing. – 2002. – P.535–547.
23. Eigenbrodt, A.K. Diagnosis and management of migraine in ten steps / A.K. Eigenbrodt, H. Ashina, S. Khan, et al. // Nat. Rev. Neurol. – 2021; 17, N8. – P.501–514.
24. Global, regional and national incidence, prevalence and years lived with disability for 310 diseases and injuries, 1990–2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015 // Lancet. – 2016; 388. – P.1545–602.
25. Herd, C.P. Botulinum toxins for the prevention of migraine in adults / C.P. Herd, C.L. Tomlinson, C. Rick, et al. // Cochrane Database Syst. Rev. – 2018; 6. – P.1161.
26. Kogelman, L.J.A. Migraine polygenic risk score associates with efficacy of migraine-specific drugs. / L.J.A. Kogelman, A.L. Esserlind, A. Francke Christensen, et al. // Neurol. Genet. – 2019; 5, N6. – e364.
27. Russo, A.F. Calcitonin gene-related peptide (CGRP): a new target for migraine / A.F. Russo // Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. – 2015; 55. – P.533–552.
28. The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition (ICHD-3) // Cephalalgia. – 2018; 38, N1. – P.1–211.
